土木堡之变全军覆没的袁崇焕，如何能不心疼毛文龙？然而，当尚方宝剑遭遇尚方宝剑，袁崇焕真正起了杀心。毛文龙割据东江，不听调度，是让袁崇焕无法容忍的行为。作为明朝任命的东江总兵，天启三年加封左都督，并赐尚方宝剑的毛文龙，其桀骜不驯、拥兵自重、不服节制，与袁崇焕的平辽方略格格不入。
当李清《袁督师斩杀毛文龙始末》记载，五月二十九日，袁崇焕抵达东江所属岛屿，致书毛文龙前来一会。双方初见面气氛还算融洽，但话题转至设饷宁远、更定营制、增设监司等问题时，毛文龙断然拒绝，不接受任何整顿建议。这是他个性强硬说一不二的表现，也是 袁崇焕不能容忍的一大原因。
于是，在六月初五这天，一场表面上看似欢乐联欢活动中，却暗藏着诛杀之意。就在官兵上下欢声笑语的时候，袁崇焕突然围住了毛文龙，将话题转回更定营制的问题上，一声怒喝后众将士拿下了毛文龍，用崇祯帝所赐尚方宝剑，将其斩了。
此举在朝廷上激起轩然大波——该杀？或是不该杀？学术界仍争议不断，有人认为毛文龙该死，有人则认为错杀。而从战略角度来看，在特殊背景下杀掉这样的一个能够牵制后金力量的人物，无疑是一个错误，对于整个明朝王朝都是如此。在这个信号背后，更隐含着皇帝与袁崇焹关系由亲密转向猜忌的大背景。此事件也反映出在当时环境下的权力斗争和个人利益冲突，为之后发生的一系列事件埋下伏笔。
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