刘秀字文叔，是汉景帝之子长沙定王刘发的后裔，世居蔡阳（今湖北襄樊市东北）。他9岁的时候，父亲刘钦就去世了，被叔父刘良抚养长大。其实刘秀本人的性格一点也不像老祖宗刘邦，温柔谦和，安于耕读。相反，刘秀的长兄刘縯倒颇有乃祖之风，豪爽任侠，喜欢结交朋友。刘縯经常嘲笑刘秀，把他和刘邦那几个只会种地的哥哥们相提并论。
新莽末年，到处闹起蝗灾，百姓食不果腹，纷纷起而作乱。宛城（今河南南阳市）人李通用图谶（图画预言）来挑唆刘秀，说：“刘氏将要复兴，李氏是他的辅佐。”素来迷信的刘秀，起初还有几分胆怯，可是转念想到兄长刘縯平素的行为，迟早是会迈上道路的，自己与其受他牵连犯罪，还不如起而一搏。于是地皇三年（22）十月，他和李通、李秩等在宛城揭竿而起——时年28岁。
十一月，刘秀带着兵马回到家乡附近的舂陵（今湖北枣阳东），发现刘縯果然也已经聚众起事了。刘縯初举兵的时候，族人都纷纷逃避，说：“伯升（刘縯的字）会害死我们的！”等到刘秀回来，他们大为惊愕，说：“没想到谨慎老实人也这么干！”开始考虑这是否真是大势所趋。
刘氏兄弟合兵一处，又联络了新市、平林等部队，一起进攻棘阳（今河南新野东北）。初起兵的时候，刘秀找不到马，只好骑牛上阵，等到攻克棘阳，杀死了新野县尉后才搞到一匹像样的坐骑。虽然初战取胜，但那些刚拉起来的队伍军纪很差，因为分赃不均还差点内讧，多亏刘秀把同族们的战利品全都收集起来分给大家，否则刘氏兄弟怕会当场被不满意分配方式的乱兵活活打死。
这样乱哄哄的队伍，当然无法成就大事，众将一商量，亟需建立一个政权作为号召，建设一套制度作为约束。于是地皇四年（23）二月，新市、平林、下江、舂陵四支军队合并，重建汉朝，共推宗室刘玄为帝，就是更始皇帝。刘玄大封群臣，刘縯也被任命为大司徒，刘秀被任命为太常、偏将军。
汉军北上包围了重镇宛城，同时派王凤、王常、刘秀等人率军攻克昆阳（今河南叶县）、定陵（今河南舞阳北）和郾城（今河南郾城南）等地，以阻遏南下增援宛城的新军。地皇四年（23）五月，王莽派司徒王寻和司空王邑统率43万大军南下，将昆阳城团团围住。刘秀说服成国上公王凤、廷尉大将军王常固守城池，他自己和骠骑大将军宗佻、五威将军李轶等13骑突破重围，去征调援军。
刘秀聚集了分散在郾城、定陵等处的兵马，有一万多人，准备回救昆阳。诸将都舍不得前此掳获的战利品，请求留下部分士兵守护，刘秀责备他们说：“如果能打败敌军，所得物资珍宝，比这些多过万倍，大功可成。如果不幸被打败，脑袋都保不住了，还要财宝干嘛？！”诸将这才打消妄念。
王邑、王寻猛攻昆阳城，箭如雨下，城中人出门汲水都要背着门板，以遮蔽箭矢。王凤等人实在扛不住了，乞求投降，却遭到拒绝，只好死守到底。恰巧就在这个时候，刘秀的援兵赶到了，内外夹击，以一当百，竟然把数十倍于己的新军杀退——这就是历史上著名的昆阳大战。经过此役，刘秀的声望瞬间提升，四方豪强纷纷慕名来归。
刘秀带着得胜之师回到已被攻克的宛城，却突然听闻噩耗，他的兄长刘縯已经被更始帝杀死了。原来刘玄和刘縯兄弟都是汉朝宗室，刘玄被立为皇帝，刘縯兄弟没份，这使得亲近刘縯的许多为不满，更始帝刘玄也因此产生了心病。更始帝想拉拢刘縯的亲信刘稷，拜他为抗威将军，刘稷却不肯接受诏书。更始帝大怒，派人逮捕并杀死了刘稷，刘縯匆匆前往求情，反而也掉了脑袋。
刘秀听说兄长被杀，害怕自己受到牵连，急忙前往宛城向更始帝谢罪。他绝口不提自己在昆阳的功劳，也不敢为刘縯服丧，平常在人前尽量表情泰然，似乎毫不悲痛，只有一人独处的时候，才敢哀哀痛哭。更始帝见刘秀态度如此恭敬，反而觉得有点惭愧，于是拜刘秀为破虏大将军，委以重任。
当年九月，更始帝派定国上公王匡攻克洛阳，杀死了王莽的太师王匡（与前一人同名同姓）和国将哀章，随即就将都城定在洛阳。他任命刘秀代理司隶校尉，负责都城附近的治安，同时修缮宫室，便于入住。于是刘秀设置僚属，整理文件，恢复了西汉的所有规章制度。
汉军主体都是新市、下江等绿林军，没知识，没学问，只知道把抢来的锦缎往自己身上堆，他们进入洛阳城的时候，装束怪异，甚至有身穿女人衣服的，城中父老无不掩嘴偷笑。等到刘秀及其部下进城，一色的汉朝衣冠，很多人都流着眼泪说：“没想到今天还能重见汉官的威仪。”刘秀在士绅间的声望更为高涨。
不久后，汉军攻破长安，杀死王莽，更始帝遂迁都长安。王莽的首级被送到更始帝面前，他嘲笑说：“你要是不篡位，应该和霍光一样流芳青史。”他的宠妃韩夫人笑着搭腔说：“他要是不篡位，您怎么能当上皇帝呢？”更始帝大为高兴，从此贪图享乐，不再管理朝政，而把大权都交给亲信赵萌。
更始帝任命刘秀为代理大司马，率部北渡黄河，前往收服河北诸郡。新野（今河南新野）人邓禹和刘秀素来交好，听闻刘秀北上，匆忙前往投奔，一直追到邺城（今河北磁县南），才终于得以见面。刘秀问他：“你此来是想做官吗？”邓禹回答说：“我来不为求官，只希望明公威加四海，我能贡献一些微薄的心力，将来好青史留名。”他劝刘秀脱离更始帝的掌控，招揽英雄，“立高祖之业，救万民之命”，夺取天下。刘秀大喜，遂准备在河北建国称尊。
