令狐楚与初唐十八学士令狐德棻同族,五岁就能写文章。唐德宗贞元七年(791年),与状元尹枢同榜进士及第。当时李说、严绶、郑儋相继任河东节度使,都尊重令狐楚的才华和品行,召引他在幕府任职,从掌直到判官。德宗爱好文学,每次察看从太原府来的奏章,必然能认出令狐楚的手笔,多次赞美不已。

唐宪宗时,擢职方员外郎,知制诰。经判度支皇甫镈推荐,令狐楚入朝为翰林学士、中书舍人等职。元和十三年(818年)四月,出为华州刺史。十月,皇甫镈升任宰相,授令狐楚为河阳节度使。 令狐楚擅长治理地方,前任河阳节度使乌重胤改任横海节度使时,挑选河阳军三千人充任牙卒,前往横海赴任。河阳士兵不愿意离开家乡,中途叛逃,又不敢回到本州,集聚在州境一带。令狐楚听说后,快马疾驰至怀州,单骑前去劝晓抵达此处的逃军,使其解甲归顺,成为自己的前导。军士们也不敢。元和十四年(819年)四月,宰相裴度遭到皇甫镈等人排挤,被外调为河东节度使。七月,皇甫镈推荐令狐楚入朝,自朝议郎被授为朝议大夫,升任中书侍郎、同中书门下平章事。他与皇甫镈共同任相,深受其照顾。元和十五年(820年),宪宗去世,令狐楚担任山陵使,因亲吏赃污事贬衡州刺史。长庆元年(821年)四月,令狐楚遇赦,被量移为郢州刺史,后升太子宾客、分司东都(洛阳)。长庆二年(822年)十一月,令狐楚获授陕州大都督府长史兼御史大夫、陕虢观察使。诏令下达后十天,经谏官奏论,唐穆宗又追回任命诏书,改授他为太子宾客,仍返回东都居住。这时令狐楚已经抵达陕州,并处理政务一天了。当时李逢吉为相,极力援助令狐楚,由于户部侍郎李绅的阻止,李逢吉才未能独断专行。

唐敬宗即位后,李绅失势被贬。不久,令狐楚便被起用为河南尹兼御史大夫。同年九月,令狐楚出任检校礼部尚书、汴州刺史、宣武军节度使及汴、宋、亳诸州观察使。宣武镇兵素来骄横,屡屡驱逐主帅。前任节度使韩弘兄弟先后以严峻的刑法予以约束,未能使其改变心性。 令狐楚抵任后,废除苛严的条令,以仁慈宽惠的方法治理,使军民全都心悦诚服,听从教化。按旧例,新授宣武节度使一到任,就从府库拿出钱二百万作为私产,令狐楚不取这笔钱,而是将其用于修建衙署及住所数百间。大和二年(828年)九月,令狐楚入朝为户部尚书。次年三月,改任检校兵部尚书、东都留守、东畿汝州都防御使。同年十一月,升任检校右仆射、郓州刺史、天平军节度使、郓曹濮诸州观察使。他奏请朝廷将原东平县改为天平县。当时,许多地区连年大旱,甚至发生人吃人的惨剧,令狐楚采取调节富救贫的办法,使辖区内少有流民。大和六年(832年)二月,令狐楚改任太原尹、北都留守、河东节度等使(河东节度使)。他长期在并州,熟悉当地民情风俗,顺随百姓认为有利的事因势利导,尽管连年旱灾,百姓无人迁徙。令狐楚从一介书生至及后赴试成名,都在太原,太原如同他的故乡。等到他出守河东镇时,当地乡民父老对他非常欢迎。令狐楚安定、治理有方,军民尽皆欢悦。大和七年(833年)六月,入朝任吏部尚书,仍为检校右仆射。按旧例,加“检校”衔于高一级官位的官员,即班列高位。令狐楚因自己的正官为三品,不应从就二品班列,奏请从就三品本官班列,文宗下诏嘉奖。

大和九年(835年)六月,转任太常卿。十月,代理尚书左仆射,进封彭阳郡开国公。十一月,“甘露之变”爆发,京师大乱。当夜,文宗召右仆射郑覃与令狐楚进宫,商量拟制敕令。文宗打算将二人都任用为宰相。令狐楚觉得宰相王涯、贾餗遭冤而死,在列叙他们的罪状时浮泛含糊。权宦仇士良等非常不高兴,因此将改授李石为相,令狐楚则以本职兼任盐铁转运使。 此前,宠臣郑注曾上密奏设置榷茶使,由盐铁使兼领。令狐楚就任后,奏请取消设置榷茶使;他又建议各镇节度使参谒谢恩时,只穿公服,不许备置仪仗及兵器;令狐楚还奏请取消用于修缮曲江亭的一万三千七百匹绢,改用为修缮尚书省。文宗对他的上述建议都予以采纳。开成元年(836年)三月初三上巳节,文宗在曲江亭宴请百官。令狐楚因为刚刚诛杀宰相等人,不应赏赐欢宴,于是独自称病不前往,受到议论者的称美。令狐楚厌恶宦官擅权,多次上疏请求解职。四月,令狐楚出任检校左仆射、兴元尹,充任山南西道节度使。

开成二年十一月十二日(837年12月13日),令狐楚在山南西道节度使任上逝世,享年七十二(一作七十)岁。追赠司空,谥号“文”。后因其子令狐綯显贵,累赠太尉。

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