在位期间，朱载垕即位后，与高拱、陈以勤、张居正等大臣合作，推行革新政策，改善了朝政。其中，他平反冤狱，如海瑞被释放恢复官职；整顿吏治，对官员进行考察，有贪污者遭处罚，而廉洁之士则获得奖赏和提拔。此外，他减免赋税救济百姓，并抑制土地兼并。然而，在晚年，他开始宠信太监，这影响到了他的健康，但未影响到朝政。
朱载垕在位期间，还面临了蒙古的入侵“庚戌之变”，但他采纳内阁建议与蒙古议和，加强边防，使得北部边境实现了长期的安宁。他还推动海外贸易，并且用人不疑，让臣子发挥才能。在他去世前，他已经指定继任皇帝，并请求三辅臣及司礼监辅导，以确保朝廷的稳定。
朱载垕去世后，被尊谥为契天隆道渊懿宽仁显文光武纯德宏孝庄皇帝，庙号穆宗，其陵寝昭陵，是一位有着重要过渡作用的人物，为明王朝开启了一段相对繁荣的时期。
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