在那段充满变数的岁月里，明朝那些事儿逐渐走向了一个悲剧性的结尾。从崇祯年间开始，一系列政治经济危机和军事灾难交织在一起，为这个曾经辉煌一时的大帝国埋下了衰亡的种子。
首先是农民起义。这场规模空前的动乱不仅摧毁了国家财政，也削弱了中央集权，使得地方势力得以崛起。李自成领导的大顺军，其实力强大，兵锋未穷，对于清除残余封建势力的目标有着共同之处，但他们之间却因个人野心和对统治权力的觊觎而不断发生冲突，最终导致力量分散，无力对抗真正威胁国本的外来敌人。
其次是天启、武宗两位皇帝短暂而无能的统治，他们更侧重于享乐生活，而非处理国家大事，这直接影响到了国家治理体系和政策制定水平，使得朝廷内部出现了一系列腐败现象，让民众失去了信心。
再加上战略上的失误，如对流寇（即农民起义）的镇压没有有效策略，有时候甚至是将问题放大化，比如崇祯年间对南京城防不当导致被李自成攻破，以及对于三藩（张献忠、孙传庭、王夫之）等反叛力量过于宽容，不但没能解决问题，还使这些反叛者成为后来的麻烦源头。
此外，明朝末期还存在严重的地震灾害，如崇祯十七年的北京地震，这些自然灾害进一步削弱了政府应急能力，加剧社会动荡。
最后，在1644年的四月初五日，李自成率领的大顺军占领北京，将朱由检推出紫禁城，同时宣布自己为“天下主”，这标志着明朝正式结束。而清军随后入关，最终在1645年的夏季取得决定性胜利，将明朝彻底扫灭，从此开启了清朝新时代。但正如“明朝那些事儿”结尾原文所言，这段历史并不是简单的一帆风顺，它是一部充满血雨腥味的人类悲欢离合故事。
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