江西万璟受魏忠贤陷害惨死,钱士升破产以恤其家,为东林党人所推崇。崇祯元年(1628)起用为少詹事,主管南京翰林院,总裁《实录》。次年,值业师钱龙锡被捕,即告病归里。崇祯四年为南京礼部右侍郎,代理尚书职务。任内奉旨祭告皇陵,见土地多荒芜,上疏建议减旧欠,招,广开垦。崇祯六年九月,召拜礼部尚书兼东阁大学士,参预机务。次年二月,进为太子太保、文渊阁大学士,参与筹划国家大事。曾连续提请停事例,罢鼓铸,严惩赃吏,停止遣官督催新旧饷等事,思宗悉听从,责成抚按操办。其时庄烈帝(即明思宗崇祯)操切(操切亦即急于求成),东阁大学士温体仁又以刻薄佐助,上下嚣然。士升因撰“宽、简、虚、平”《四箴》以献,主张“宽以御众,简以临下,虚以宅心,平以出政”。大指讥切时政,深中时病(建议切中时弊),以此失帝意,明思宗虽然采纳其言,渐不满,心殊不悦。以“沽名”为罪,引罪乞休。不久,武生李琎请求推行搜刮江南富民的籍没法,士升以为“此横议动摇人心”,拟旨下刑部提问李琎,思宗不许。士升抗疏力辩,并以去就相争,触犯思宗,于崇祯九年四月称病求归,致仕归乡,在嘉善东门外景德讲寺大悲阁之西,营建放下庵,以更雨堂作祠堂,并捐祠田120亩。1644年甲申变后,与嘉兴知府钟鼎臣、给事中马嘉植、翰林屠象美等举兵反清,事败,削发为头陀。士升精研易学,病危时,犹有“易学垂成,遽尔永诀”之语。

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