八王之乱的第二阶段是从元康九年（299年）开始到光熙元年（306年）结束。
这个阶段规模比第一阶段更大，参与的宗室王更多，战争更加惨烈。贾南风掌权八年，社会比较平静。但她没有儿子，为了将来能当太后，又开始。当时的太子司马遹乃才人谢玖所生，且与贾南风一向不和。
赵王废太子、除贾南风
元康九年（299年），贾南风欲除太子。她找人用酒把太子灌醉，然后让太子照抄一篇事先写好要晋惠帝退位的文章。太子由于太醉，有一大半未抄完。贾皇后又亲自模拟其笔迹补完，呈送给惠帝。晋惠帝看了太子手书，要处死太子。贾皇后要惠帝马上执行，但因张华劝阻，一直争论到傍晚仍未决定。贾皇后怕拖延下去对自己不利，于是先让晋惠帝下诏废除司马遹的太子地位，囚禁于洛阳郊外金墉城。
赵王司马伦当时是太子太傅，常讨好贾南风，一向为贾南风所信任，掌握了守卫皇宫的禁军。太子被废时司马伦与孙秀等人密谋要推翻贾皇后党羽。但孙秀害怕废太子司马遹聪明过人，若复位，将亲近贤人，孙秀等人必不受重用。孙秀更指出司马伦向来被认为是贾皇后，即使救了太子，太子也不会嘉赏他们，救太子是自取其祸。于是司马伦、孙秀等人决定先等一等，让贾南风先杀了太子再动手为太子报仇。
司马伦、孙秀劝贾南风尽早杀了太子，以断绝大家要复位太子的希望。不久，太子在金墉城被杀。司马伦、孙秀等人伪造晋惠帝的诏书，以杀太子的罪名，发兵收捕贾皇后及其党羽，废贾皇后为庶人，囚禁在建始殿。张华、裴頠等人当时被杀，很多官员都被罢免。贾南风后来被送到金墉城，司马伦又以伪诏书让贾南风喝下金屑酒而死。
齐王执政废赵王
事后司马伦伪造诏书自封相国，孙秀等人都被封大郡，握有兵权。司马伦掌握了朝政大权。永康二年（301年）正月，赵王司马伦废惠帝自立为帝，晋惠帝被软禁于金墉城。
司马伦道德低下，缺乏治国能力，党羽之间勾心斗角，在上并无建树，因此司马伦称帝，人心不稳，随即引发了三王起义。在许昌的齐王司马冏，联合长安的河间王司马颙、邺城的成都王司马颖乘机起兵讨伐司马伦。司马伦与孙秀兴兵反击，战败，死者近10万人。司马伦后来被囚禁于金墉城，也被赐金屑酒而死。至此，司马伦被消灭。
永康二年（301年）四月，司马冏在杀了司马伦后，迎接司马衷复位，改元永宁。司马冏担任大司马一职，主理朝政。司马颙、司马颖二王被封高爵，拥兵自重。但司马冏没有好好利用其兴复皇位之功的大名，独揽政权后不可一世，没有臣下之礼，俨然自己就是个皇帝，而且沉迷女色，政事荒废，结果又给其他有野心争权的藩王有了讨伐的借口。
长沙王讨伐齐王
当时翊军校尉李含携私到长安，矫称受密诏劝河间王司马颙除掉当朝的司马冏。太安元年（302年）底，司马颙经一番利害考量后答应，上表陈述司马冏的罪状，兴兵讨伐首都洛阳，声称当时驻军在洛阳的长沙王司马乂为内应。司马冏得知消息，派遣其将董艾攻袭司马乂。司马乂连同其党羽百多人，乘车奔袭皇宫，以奉天子的名义攻打司马冏。司马冏战败被杀，其子被囚禁于金墉城。于是，司马冏的两千名党与都被夷灭了三族，司马乂独揽大权。
长沙王、河间王、东海王、成都王内乱
司马颙见朝政被司马乂独揽，心怀不满，于是多次派人刺杀司马乂，却都没有成功。太安二年（303年），司马颙令部将张方领兵7万与司马颖20多万大军起兵讨伐洛阳。晋惠帝下诏令司马乂为大都督，兴兵迎击。双方连续作战几个月，司马乂曾攻破司马颙、司马颖军，斩杀数万人。终因战事太久，司马乂军粮食缺乏，但将士们愿意效死，固守洛阳。司马颙的部将张方认为难以取胜，建议要班师回长安。
永兴元年（304年）初，在朝廷内任职司空的东海王司马越乘司马乂军疲惫，勾结一些禁军将领，夜里捕获司马乂，将其交给了河间王司马颙的部将，结果司马乂被火烤而死。
司马颖在朝野向来有威望，而且军事实力强，入洛阳后被增封二十郡，拜丞相。河间王司马颙也官升太宰，东海王司马越为尚书令。司马颙上表认为司马颖应该成为皇位继承人，过后废除皇太子司马覃，以司马颖为皇太弟，丞相位置不变。
东海王司马越对成都王司马颖的非常不满，就云集10多万士兵带着晋惠帝进攻邺城讨伐司马颖。东安王司马繇劝司马颖投降。司马颖不听，派奋武将军石超率5万军队拒战，在荡阴击败司马越，并俘虏了晋惠帝。石超把晋惠帝送到邺城。司马颖改年号为建武，杀死司马繇。
东海王集团败成都王
司马越在兵败时先逃到下邳，当时的徐州都督、东平王司马楙不接纳他，司马越就逃回其封地东海（山东郯城北）。司马颖以同是宗室兄弟的名义，下令宽恕司马越，要招他回朝。司马越不应命。
司马越败后，其亲弟并州刺史东瀛公司马腾及王浚，杀死司马颖所置的幽州刺史和演。于是司马颖出兵讨伐司马腾。司马腾与王浚结合异族乌丸、羯朱等势力共同攻击司马颖。司马颖派遣新选的幽州刺史王斌及石超、李毅等人抵抗司马腾等人，被羯朱打败。
失败的消息传到邺城后，人心惶惶，官僚士兵相续逃跑。司马颖甚是恐慌，与几十个将军连同晋惠帝连夜逃到洛阳。羯朱的军队一路追赶司马颖等人到朝歌，不及而还。
东海王胜河间王
洛阳由司马颙的部将张方控制，张方又挟持晋惠帝。司马颖到长安，司马颙废除司马颖的皇太弟之位，要司马颖离开回封地。司马颙自行选置百官，改秦州为定州。
司马颙又让晋惠帝下诏，要立远在东海的司马越为太傅，要司马越回朝与太宰司马颙共同辅政。但司马越不受。
永兴二年（305年），司马颙挟持晋惠帝，发诏要罢免司马越等人。司马越就打出“张方劫迁车驾，天下怨愤，欲奉迎大驾，还复旧都洛阳”的名义起兵。
司马越又派人游说司马颙，只要司马颙送帝还都，就与司马颙分陕而居。司马颙欲从之，但张方不同意。张方作出建议称其本身还拥有士兵十余万众，可以亲自送晋惠帝回洛阳宫中，以堵司马越之口。然后让司马颖回邺城掌权，司马颙可留守关中，而后张方出兵北伐博陵。
这样一来，局势就比较稳定，天下再也没有帮助司马越者。司马颙不赞同张方的建议，命豫州刺史刘乔为镇东大将军，派遣司马颖率领楼褒、王阐等，据河桥以抗拒司马越。
司马越亲自率领3万士兵，西进到了萧县。刘乔派遣其儿子刘祐抗拒司马越，司马越军战败。这时范阳王司马虓派遣督护田徽以八百骑兵帮助司马越，在谯与刘祐相遇，一战之下，刘祐众溃，司马越进屯阳武。
消息传到长安，司马颙非常恐慌，于是命令张方的亲信将领郅辅夜里暗杀张方，然后派人把张方的头颅送到司马越军中，认为这可以平息祸乱。而后司马颙又后悔，怪罪郅辅杀张方，又杀了郅辅。然后派遣刁默守潼关。张方的死对司马颙更是不利，例如范阳王司马虓从官渡渡河，其司马刘琨把张方头颅给荥阳守将吕朗看，吕朗马上献出城池投降，又击破石超，攻占许昌，在萧县又大败刘乔，刘乔逃奔南阳。
司马越军中的鲜卑将领祁弘等后来攻破潼关进入关中，司马颙大为恐惧。又派遣马瞻、郭传等在霸水抗拒司马越军，马瞻军又战败，司马颙单骑出长安，逃到太白山。司马越军进入长安。鲜卑部队大掠长安，杀2万余人。
而在河桥的司马颖军方面，支持司马越的安北将军王浚派遣督护刘根，率领三百骑兵至河上。王阐出战，被刘根所杀。司马颖要固守，范阳王司马虓就派出鲜卑的骑兵与平昌公司马模等袭河桥，楼褒军西逃，追兵一直追到新安，沿途死亡惨重。
东海王扶晋惠帝
司马越军进入长安后，封梁柳为镇西将军，守关中。光熙元年（306年），司马越率领诸侯及鲜卑将领许扶历、驹次宿等军队护送晋惠帝回到洛阳。晋惠帝下诏升司马越为太傅录尚书，增封下邳、济阳二郡。范阳王司马虓也被封为司空。
晋惠帝又下令镇南将军刘弘、南中郎将刘陶搜捕司马颖。于是司马颖抛弃母亲及妻子，单独与两个儿子庐江王司马普及中都王司马廓逃到朝歌，途中集合了故将及士兵数百人，欲逃到邺城故将公师籓那里。到达顿丘县后，为太守冯嵩所抓获，并送到邺城交范阳王司马虓处置，司马虓只将司马颖父子囚禁，并不忍心将其加害。
八王之乱结束
一个多月后，司空、范阳王司马虓暴毙。司马虓的长史刘舆想到司马颖在邺城素有威望，担忧留司马颖在邺将成为后患，就秘不发丧，且令人装扮台使，矫诏赐死司马颖。司马颖被看守他的人田徽缢死，时年二十八。他的两位儿子也被杀。
光熙元年十一月十八日（307年1月8日），晋惠帝司马衷突然死亡。有人说是被司马越毒死。司马炽继位，是为晋怀帝。晋怀帝刚登基，就下诏书要以司马颙为司徒，让其回朝廷。司马颙不疑有他，就乘车上路。到新安雍谷时，被南阳王司马模所派遣的将领梁臣掐死在车内。他的三个儿子也被杀死。司马颙就此绝后。八王之乱到此终结。
