明朝初期，朱元璋在建国后不久即将首都迁至南京，并对其进行了大规模的扩建和改造。新都城被规划为一座典型的方形城市，四面均有长城相环护。城墙宽厚，设有深广的壕沟，以防御外敌。
朱棣继位后，即宣德年间，他开始对南京进行了一系列的大规模建筑项目，如修复和扩建皇宫、寺庙、学府等。这一时期也见证了雕刻艺术和书法艺术的繁荣，其中尤以金陵画派著称，其作品以精细之笔、情感丰富而闻名于世。
永乐年间，由于太子朱高炽反叛事件以及与蒙古部族边境冲突等因素，一些原计划中的建设项目遭到了暂停或取消。此外，为了应对日益增长的人口压力，明代政府推行了一系列城市规划政策，如分区管理、户籍制度等，以维持社会秩序。
正统年间，当时的一些政治家如魏忠贤提出重视文化教育，不仅加强了文教设施建设，还鼓励士人进京求学，这为当时文化事业带来了新的活力。同时，此时期也是科技发展的一个重要阶段，比如火药技术得到进一步完善，为军事力量提供了巨大的支持。
崇禎末年，因战乱频发和内忧外患，加上政权腐败严重，最终导致了明朝覆灭。在这段时间里，大量人口逃离南京，而那些留下来的居民则陷入饥饿和疾病之中，最终使得这座曾经繁华的都城变得荒凉破败。
