明朝之所以未能收复西域，原因多端。首先，从历史的角度来看，自五胡十六国至宋朝，中原国家长期未能掌控这一地区。这一地区一直由少数民族所治，因此其运行规则与中原国家相悖，对中原国家的向心力出现了衰减。
后来虽经元朝统治，但由于元朝统治者自身为少数民族，其对西域的文化引领不足，使得这一地区仍然在少数民族管理之下。唐末至元末，西域久受中原影响有限，因而明朝想要收复困难。
此情形延续至清朝时期，当时清军解决了北方少数民族问题，但西北仍有准噶尔汗国叛乱等事件发生。直到清末左宗棠收复新疆，这些战争才告结束，为中国领土完整做出了巨大贡献。
从现实考量来看，明代以南方起家，不完全平定北方，更不提及西北。蒙古人继续统治，而其他民族亦有力量，与蒙古联系紧密，即使明军强大，也难以轻易征服。此故朱元璋、朱棣、朱祁镇、正德皇帝皆曾北伐，无果而终。
汉唐时代需控制西域，是因匈奴突厥等强敌威胁，要插“钉子”防御。而明代情况不同，无需再插“钉子”。此外，由于丝绸之路贸易已转海上运输，大部分通过海路完成，对陆上丝绸之路的重要性显著降低，不再需要保护这块土地。
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