在天启元年（1621年），明朝正面临着与后金的战争压力，要求彝族土司奢崇明和安邦彦征集兵力前往辽东作战。然而，明政府拖延发放军饷和粮食，并扣押了预定的军费，这激起了两位土司的愤怒。奢崇明调动了两万名士兵前往重庆，但由于缺乏补给，他决定反叛，并攻占了重庆。在此过程中，他杀死了四川巡抚徐可求以及其他官员。
随着事件的发展，水西地区也爆发了抗议。安尧臣去世后，其子安位继承其职位，由于年幼，其母亲奢社辉摄政并掌握大权。她与同胞弟弟贵州宣慰司同知安邦彦一同领导起义，在多个地方建立基地。这场暴动迅速蔓延至整个西南地区，以宋万化自称“罗甸王”并控制龙里。
天启二年（1622年）二月，十万人的联军围困贵阳，但被守将李橒坚守不破。城内民众因饥饿而死亡，大约只有200人幸存。当敌方退却时，朱燮元带领部队重新占据遵义。
在接下来的几年的时间里，这场叛乱不断波动，最终在朱燮元的大规模进攻下遭到了平息。在崇祯元年（1628年），朱燮元作为总督，被派往五省以解决这场危机。他采取了一系列策略措施，如撤离乌镇、阻止援军进入永宁等地，同时亲自率领大军对付叛军，最终成功平定这场由奢崇明和安邦彦领导的反抗行动。此次战斗结束后，只剩下水西首领安位继续抵抗，但最终也被迫投降。这场旷日持久、波及广泛的战争终于在朱燮元的手中得到了彻底解决。
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