嘉祐元年七月，韩琦被召还为三司使。八月，拜枢密使。
嘉祐三年六月，韩琦升任同中书门下平章事、集贤殿大学士，成为宰相。嘉祐六年闰八月，以原职进拜刑部尚书、昭文馆大学士、监修国史，封爵仪国公。
韩琦就职朝廷枢要位置，首先遇到的一大难题就是仁宗的建嗣问题。仁宗三个儿子早亡，皇嗣迟迟未定，而从至和三年开始，仁宗就时常犯病，一时人心恐慌，议论纷纷。大臣们接连上疏，极力劝说仁宗早立皇嗣以固根本，但仁宗并不放在心上。
韩琦拜相后，再提建储之事，认为“皇嗣者，天下安危之所系。自昔祸乱之起，皆由策不早定”，并与参知政事欧阳修等人再三苦劝，仁宗终于同意立堂兄濮安懿王赵允让之子赵宗实（赐名赵曙）为皇太子。
嘉祐八年三月，仁宗病逝。赵曙即帝位，是为宋英宗。韩琦出任仁宗山陵使，并加门下侍郎兼兵部尚书、平章事，进封卫国公。
英宗即位之初，突患暴病，由慈圣太后曹氏垂帘听政。一些宦官不断向曹太后说英宗坏话，致使两宫嫌隙萌生，关系颇为紧张。为了调解两宫矛盾，韩琦和欧阳修费了不少精力。韩琦、欧阳修进见曹太后时，曹太后呜咽流泪，诉说自己的委屈，并说：“老身殆无所容，须相公作主！”
韩琦说：“此病故耳，病已，必不然。子疾，母可不容之乎？”欧阳修也一道委婉劝说。见到英宗，英宗又对韩琦说：“太后待我无恩。”韩琦劝慰道：“自古圣帝明王，不为少矣。然独称舜为大孝，岂其余尽不孝耶？父母慈爱而子孝，此常事不足道；惟父母不慈，而子不失孝，乃为可称。但恐陛下事之未至尔，父母岂有不慈者哉。”从此以后，两宫关系渐渐缓和。
治平元年二月，韩琦提举修《仁宗实录》。五月，英宗病愈，在韩琦的劝说催促下，曹太后撤帘，降手书还政。闰五月，英宗特授韩琦为尚书右仆射。他多次请辞相位，英宗均不许。次年十一月，充任南郊大礼使，进封魏国公。
英宗亲政仅半月，韩琦等人就提议讨论关于英宗生父、濮王赵允让的名分问题，而英宗为了减少追封阻力，批示等过了仁宗大祥（满二十四个月）再议。
治平二年四月，韩琦等再次提出这一议题，于是，英宗出诏将议案送至太常礼院，交两制以上官员讨论。争论持续了十八个月，其中以韩琦为代表的中枢宰执等顺应英宗之意，建议尊赵允让为皇考，但遭到了翰林学士王珪、侍御史吕诲等人的反对，他们力主称仁宗为皇考，赵允让为皇伯。曹太后闻讯，一度草诏严责韩琦等，英宗预感到形势的发展于己不利，不得不暂缓讨论此事。
最后，韩琦等劝说曹太后签押，同意称赵允让称“皇”，其三位夫人并称为“后”，并贬吕诲、吕大防、范纯仁三人出外。此事才告终。
韩琦身为宰相，却始终以边事为念，他曾多次就边防问题向英宗陈说方略，建议在河北、河东、陕西等路“籍民为兵”，以为“义勇”，三丁选一，于手背刺字，农闲时练兵，战时防御，既可增强军事力量，也能减少冗兵军费。
治平三年九月，西夏大举进攻大顺城，韩琦建议“停岁赐，绝和市”，遣使向西夏问罪。枢密使文彦博反对，部分朝臣亦举仁宗时对夏战争的旧事。
韩琦判断：“李谅祚不过是个狂童，并没有李元昊的智谋计略，而如今的边防远过当年。马上派人诘问，夏人一定服罪。”英宗按其意见行事，李谅祚果然上表谢罪。英宗得到消息后，看着韩琦说：“一如你所料。”同年冬，英宗病重，建嗣问题表面化。韩琦进言说：“陛下久不视朝，愿早建储，以安社稷。”英宗点头同意，于是确立颍王赵顼为皇太子。
