张翰文饰演的魏忠贤
张翰文在电视剧《明朝那些事儿》中扮演了权倾朝野、奸臣害国的角色——魏忠贤。他的表演让人感受到魏忠贤深沉又狡猾的一面，他通过精准的情绪控制和细腻的肢体语言，完美诠释了这个历史人物复杂多面的性格特点。在剧中的很多关键场景中，张翰文都展现出了他对角色的深刻理解和精湛技艺，让观众对于这位历史上著名奸臣有了一种更加生动直观的认识。
李光洁饰演的万历帝
李光洁在电视剧中扮演的是万历帝，这位皇帝以其宽厚仁慈著称，但同时也因过度宠信一班奸臣而导致国家政局不稳定。李光洁通过自己的表演将这一复杂的人物形象展现得淋漓尽致。他能够瞬间从冷静到激愤，从悲痛到决绝，不断地丰富着万历帝这个角色，使得观众对此君有了更为全面的了解。
吴孟达饰演的大宁王朱常洛
吴孟达在剧中的角色是大宁王朱常洛，是一个聪明且英俊的小皇子。吴孟达凭借自己多年的戏路经验，将小皇子的温文尔雅与坚定理想融合于一身。他通过细腻的情感表现和优雅的举止，为小皇子的形象增添了一份深情与纯真，让人忍不住为这位年轻生命感到同情。
胡军饰演的大太监孙承恩
胡军则以其出色的扮相，在剧中塑造了大太监孙承恩。这位孙承恩虽然身处宫廷，却拥有着强烈的人格魅力和独到的见解。胡军巧妙地捕捉到了孙承恩这种既能掌握机密，又能自食其果的人物特质，使之成为整个剧集中的重要人物之一，其背后的智谋与勇气也是本作的一个亮点。
高亚勋饰演的大内总管刘瑾
高亚勋作为刘瑾，他展现出了一个典型的地主阶级官僚形象，即所谓“三品五服”的权势者。但高亚勋并没有停留在表面层次，他还探索了刘瑾内心深处隐藏的情感，例如他对于亲弟弟死亡时那种无助与哀伤，以及他为了家族利益所做出的艰难选择等这些方面，都极大地丰富了原有的历史资料，让观众看到了更多新的可能性的解读。
