在那个古老而又神秘的明朝时期，严世藩这个权倾朝野的大臣，为巩固自己的地位和排除异己，不惜派出一群凶狠无比的杀手——所谓的“十三死肖”。他们像幽灵一样悄无声息地行走于夜色中，每一个都有着不可告人的任务。
谢银娇，这个曾经在《甄嬛传》里扮演过皇后的美人，在这部名为《十三密杀令》的剧集中，她饰演了杨继盛的妻子。她的丈夫是一个武林中的人物，有着不凡的背景和威望，而她作为他的妻子，也同样拥有着一份难以言说的权力和影响力。
然而，当杨家遭受了一系列未解之谜中的暗杀事件后，人们开始怀疑是谁在幕后指使这些暗杀行动。十二死肖接连失手，他们似乎无法完成任务，最终，只剩下最强大的第十三死肖——“人”（钱小豪）被派遣去解决这一切。
适时发生的事，是杨家的少主云清（张兆辉）有事要前往武当山，这也是他家族的一段隐秘历史。而对于杨家来说，无论是内忧外患还是天灾人祸，都没有足够的人才来应对那些隐藏在黑暗中的敌手。在这样一个充满危机与挑战的时候，“人”终于找到了机会，他的手刃身怀六甲的杨家媳妇，让整个家族陷入了深深绝望之中。
就在此刻，“人”却发生了极大的变化。他只能于夜间杀人，而到了天亮，他就会恢复到普通人的状态。这意味着他不仅拥有超乎常人的力量，还有一颗能够感受到良心痛苦的心。在那一瞬间，当日出了，他竟然发现自己不能再继续前进，因为那背叛、那种恐惧、以及那些生命，就像是带来了无尽的阴影。
为了防止“人”成为未来的一大麻烦，严世藩下令余下的死肖追杀他。但幸运的是，“人”得到了云清仗义相助，一起消灭了所有残留下的死亡肖形态，并且成功帮助“人”解除了毒咒，让他的本性重新回归正常。这段旅途虽艰难，但最终也成就了一段传奇般的情谊，以及让“人”的心灵得到了洗净。
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