，字文弱，明武陵县碴口坡人。出生于书香门第，其祖父杨时芳为武陵名士，以重视地方文化建设著称，曾自资在德山孤峰岭修建石塔和八方楼；父亲杨鹤，为万历三十二年进士，诗文俱佳。杨嗣昌晚父六年于万历三十八年中进士，因处乱世，与其父亲均以督兵著世。父亲官至兵部右侍郎，总督陕西三边军务。
步入仕途后，杨嗣昌历任杭州府教授、南京国子监博士、户部郎中。在天启三年受阉党排挤，他称病辞职归里。在崇祯元年起为河南副使，加右参政后升任右佥都御史巡抚永平、山海关诸处，以知兵闻名朝野。
今山海关显功祠内有塑像，他整饬防务、修筑两翼城，对抗后金入侵有功。在崇祯七年授兵部右侍郎兼右佥都御史总督宣府、大同、山西军务，但因家事回家丁忧。在崇祯十年受命为兵部尚书主持起义，并制定“四正六隅十面网”的围剿计划。此一年农民起义遭严重打击，而李自成败匿商洛山，张献忠谷城受抚伪降。
次年六月，被任为礼部尚书兼东阁大学士掌机务仍掌兵部事，在明末权倾一时的宰相式人物，被民间尊称为“杨阁老”、“杨相”。崇祯十二年五月张献忠谷城再起各地农民起义烈火复燃，被命督师赐尚方宝剑进行。十四初张献忠奇兵出川东取襄阳杀襄王；李自成攻陷河南洛阳杀福王。追剿失败忧惧交加旧病复发是岁多日不食而死湖北沙市（或）。崇帝临朝叹息：“自嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”
定国公徐允祯等请以失城寨律议斩。但传上制曰：“故辅嗣昌奉命督剿，无城守专责乃诈城夜袭之檄严饬再三地方若罔闻知及违制陷城专罪督辅非通论且临戎二载屡著捷功尽瘁殒身勤劳难泯。”昭雪嗣昌罪赐祭归其丧武陵先以剿贼功进太子少傅既死论临蓝平盗功进太子太傅廷臣犹追论不已帝终念之。
后献忠陷武陵心恨嗣昌发其七世祖墓焚夫妇柩断尸见血其孙获半体改葬焉《明史》称“积岁林居博涉文籍”。他常德居住时间较长，与来游的公安派文学家袁宏道、中道兄弟竟陵派文学家钟惺等人，有诗文酬答。他谙悉先朝故事工笔札诗文奇辟刊《杨文弱集》。
在常德历史上也有影响。他于崇禎十一奏请修缮常德府城，“三年而完工撤旧易新极其壮固”至今常德仍有“城市加三尺桥修七里街半边”的传说；他根据郦道元《水经注》实地考证桃源境内沅江风景点，为深度开发桃花源做出了贡献。
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